Historia Siemiatycz jako miasta sięga połowy XVI w. W 1542 r. król Zygmunt August nadał Siemiatyczom prawa miejskie. Miasto zyskało prawo organizacji jarmarków i targów handlowych. Tradycja ta przetrwała do dnia dzisiejszego. Jako, że majętność siemiatycka pozostawała przez lata w rękach rodów magnackich, historia Siemiatycz w dużej części związana jest z ich dziejami. Największy rozwój miasta przypadł na wiek XVIII. Siemiatycze w tym stuleciu znalazły się wśród najlepiej rozwiniętych gospodarczo miast podlaskich. Do rozwoju miasta przyczynili się ówcześni właściciele z rodu Sapiehów, głównie księżna Anna z Sapiehów Jabłonowska. W tym okresie powstały m.in. zespół klasztorny ojców misjonarzy, oranżeria, ratusz oraz pałac mieszczący liczne zbiory przyrodnicze, geologiczne i historyczne. Zbiory te były istotnym czynnikiem przyciągającym do miasta gości z kraju i ze świata. Wśród nich znaleźli się m.in. król Polski Stanisław August Poniatowski i cesarz austriacki Józef II. Uporządkowane miasto, ujęte w reguły prawne życie mieszkańców rozległych włości, czyniły z Siemiatycz miasto znane w Rzeczpospolitej, o którym I. Krasicki pisał „Wszystkim innym……tego losu życzę, jaki mają Wysokie, Kock i Siemiatycze”.

W czasie przypadającym w Polsce na okres zaborów, miasto przestało pełnić funkcję rezydencji magnackiej. W roku 1807 Siemiatycze przyłączone zostały do Cesarstwa Rosyjskiego. W dniach 6 - 7 lutego1863 r. miała tu miejsce Bitwa Siemiatycka. W walkach zniszczona została znaczna część miasta, w tym pałac Jabłonowskich, którego nigdy potem nie odbudowano. Po okresie stagnacji w końcu XIX w . nastąpiło ponowne ożywienie gospodarcze. Większość rzemiosł i drobnego handlu znajdowała się w rękach ludności żydowskiej, która stanowiła 75% ogółu mieszkańców.

Kolejne zniszczenia zabudowy i poważne straty ludzkie przyniosły I i II wojna światowa. Zabudowa została zniszczona w 25%. Zniszczony ratusz nie został nigdy odbudowany. Niemal całkowitej zagładzie uległa ludność żydowska. Po zakończeniu II wojny światowej i powrocie części mieszkańców, liczbę ludności Siemiatycz szacowano na ok. 4000.

Okres stagnacji w rozwoju miasta trwał do 1952 r. Wyodrębnienie powiatu ze stolicą w Siemiatyczach wpłynęło dodatnio na aktywizację gospodarczą miasta. Obecnie Siemiatycze są jednym z ważniejszych powiatowych ośrodków administracyjnych na Podlasiu i pretendują do roli lokalnego centrum rozwoju.